ルイスが殺害されたと信じる人がいる理由はいくつかあります。まず、ルイスが死亡した部屋は内側から施錠されており、不法侵入の形跡はなかった。第二に、ルイスが喉を切るために使用したとされるカミソリが、体から離れた床で発見されました。第三に、ルイスが死に至るまでの数日間は元気だったと証言する証人が何人かいた。
一部の歴史家は、ルイスは政敵によって殺害されたと信じている。ルイスには個人的にも政治的にも多くの敵がいた。彼は、ルイジアナ準州を探索するという任務を失敗したと感じていた一部の政府関係者から特に不人気であった。ルイスが恋敵に殺されたと信じている人もいる。ルイスは女たらしであることで知られており、妻や恋人と関係を持って誰かを怒らせた可能性もある。
結局のところ、メリウェザー・ルイスの死をめぐる謎は決して解明されないかもしれない。しかし、彼の死に関するさまざまな理論は、歴史家と一般の人々を同様に魅了し続けています。