アメリカ大陸の征服は、スペイン本国から直接行われたものではありませんでした。半島の権力中枢からあまりにも遠く離れていたため、この壮大な事業を指揮するには、アメリカ側に拠点を設ける必要があったのです。こうして、遠征隊が出発するための基地がアメリカに築かれました。
イスパニョーラ島から、征服は中央アメリカ、メキシコ、南アメリカ北部へ、そして後に大陸の他の地域へと広がっていきました。エンコミエンダ制はこれらの地域で生まれ、黒人奴隷制の起源もまたここにあります。しかし、バルトロメ・デ・ラス・カサスの著作やサラマンカ学派の活動を受け、スペインの立法府はこの慣行の廃止を求めるようになりました。その結果、代わりにアフリカから奴フリカから奴隷としての人々が輸入されることになりました。彼らは身体的な持久力や、熱帯病をはじめとする疾病への抵抗力が高いと考えられたため、大規模なアフリカ奴隷貿易が始まったのです。
諸島が征服されていく過程で、新しい言語、異なる文化、新たな道徳観、そして何よりも全く新しい世界の見方が生まれました。それは最初の核となる拠点から、周囲へと放射状に広がっていったのです。
最初の遠征
したがって、まずアメリカに前線基地を確立し、そこから遠征隊を出発させなければなりませんでした。当初の遠征は探検が主目的でしたが、軍事的・補給上の問題が解決されると、次第に植民地化へと移行していきます。
コロンブスは最初の航海で、バハマ、キューバ、イスパニョーラ島において、大部分が平和的な住民（カリブ族を除く）に出会いました。彼らは生来の温和な気質に加え、凶暴で恐れられていたカリブ族の襲撃からスペイン人が守ってくれたこともあり、容易に服従しました。
アメリカの征服
征服は、現在ハイチとドミニカ共和国に分かれているイスパニョーラ島から始まりました。そこから中央アメリカ、メキシコ、南アメリカ北部へ、そして後に大陸の残りの地域へと拡大していきます。
エンコミエンダ制が生まれたのは、まさにこれらの地域でした。この制度により、カリブ海地域など一部の地域では先住民が激減しました。そのため、一部のドミニコ会修道士たちは、インディオの運命を救おうという誤った父権主義的な発想から、黒人奴隷制を後援するようになりました。インディオはアフリカ人よりも体力が劣るとみなされたためです。こうして、19世紀まで続くことになる社会体制が形成されました。
プエルトリコとジャマイカの征服
プエルトリコ、ジャマイカ、そしてキューバ（アンティル諸島最大かつ最も人口の多い島）は征服され、次第に入植が進められました。こうして新しい言語、異なる文化、新たな道徳観、そして全く新しい世界観が生まれ、元の核となる拠点から周囲へと広がっていきました。
プエルトリコは1508年にフアン・ポンセ・デ・レオンによって、ジャマイカは1509年にフアン・デ・エスキベルによって征服されました。
すぐにクバグア島への侵攻も開始されます。コロンブスは上陸した際、この地を「人間の目が見た中で最も美しい土地」と評していました。1511年、ディエゴ・ベラスケスは島の東部から、パンフィロ・デ・ナルバエスの指揮の下で部下たちを西部へ派遣し、4年間で征服を完了させました。その過程でカオナオにおいてインディオへの大量かつ不当な処刑が行われたため、この地域は「マタンサス（虐殺）」と呼ばれるようになりました。
ハバナの征服
1513年、サン・クリストバル・デ・ラ・ハバナの町が建設されました。キューバでタイノ族の首長ハトゥイーが示した抵抗は伝説となっていますが、全体として見れば抵抗は最小限にとどまり、征服を遅らせたのは住民の敵意よりも、むしろ島の広さと深い森林でした。
キューバの平定が完了すると、イスパニョーラ島から多くの入植者が渡ってきました。その中には、「インディオの保護者」の称号を得ることになるドミニコ会修道士バルトロメ・デ・ラス・カサス、後のメキシコ征服者エルナン・コルテス船長、中央アメリカで活躍することになるペドロ・デ・アルバラード、そしてニュースペイン（新スペイン）征服の歴史を記録し、コルテスの補佐役でもあったベルナル・ディアス・デル・カスティージョが含まれます。
ハバナは内陸の不衛生な立地が原因で移転を余儀なくされ、1519年、海辺のカレナスの原始港周辺に再建されました。「カレナス」という名は、コロンブスがこの優れた避難港で船底の修理（キャレニング）を行ったことに由来しています。
パナマの征服
1509年、アロンソ・デ・オヘダはパナマ地峡の東部に都市を建設しようとしましたが、不衛生で苦難が絶えなかったため、ディエゴ・デ・ニクエサが地峡のカリブ海沿岸に建設したノンブレ・デ・ディオス市へ移転しました。
総督に任命されたバスコ・ヌーニェス・デ・バルボアは、1513年に南海（太平洋）を発見し、イスパニョーラ島から法的に独立したカスティーリャ・デル・オロ植民地を創設しました。しかしその後、ヌーニェス・デ・バルボアが築いた植民地はペドラリアス・ダビラの指揮下に置かれることになります。ペドラリアスはスペインからの移住者を入植させ、新しい行政区画の政府所在地として、植民地の太平洋岸にパナマ市を建設しました。
ヌーニェス・デ・バルボアとペドラリアスの対立はすぐに表面化し、1519年、ペドラリアスは前者を処刑しました。特筆すべきは、ペドラリアスが南アメリカの太平洋岸で行った探検であり、そこで南方に偉大な先住民帝国（ペルー）やチリの存在に関する情報を得たことです。その後、フランシスコ・エルナンデス・デ・コルドバが、カシケ（首長）ニカラオが支配していた中央アメリカの地域（ニカラグア）を征服しました。