ロアノークの入植者とアメリカ先住民の間の最も重要な紛争の 1 つは、1585 年から 1587 年まで続いたクロアタン戦争です。戦争は入植者がアメリカ先住民の酋長を誘拐したことから始まり、全面的な紛争にエスカレートしました。入植者たちは最終的に敗北し、ロアノーク植民地を放棄することを余儀なくされました。
ネイティブアメリカンとロアノーク入植者の関係は、天然痘や麻疹などのヨーロッパの病気の蔓延によっても影響を受けました。これらの病気はアメリカ先住民の人口を激減させ、入植者の侵入に抵抗することを困難にしました。
2 つのグループ間の緊張にもかかわらず、協力と相互尊重の例もいくつかありました。ネイティブアメリカンの中には英語を学びヨーロッパの習慣を取り入れた人もいましたが、入植者の中にはネイティブアメリカンの言語や習慣を学んだ人もいました。場合によっては、アメリカ先住民と入植者が異種婚したことさえあります。
ネイティブアメリカンとロアノーク植民地の関係は、最終的には複雑かつダイナミックなものでした。それは対立と協力の両方を特徴とする関係であり、両グループの歴史に深い影響を与えました。