スペイン支配下の上ペルーと独立運動の萌芽
上ペルー（現在のボリビア）は、1776年にペルー副王領から分離され、リオ・デ・ラ・プラタ副王領へ編入された。スペイン当局は、ケチュア人やアイマラ人による民族的反乱を恐れるクリオージョ（現地生まれの白人）が王政側に同情的であることを十分に理解していた。
最初の蜂起とその鎮圧
チャルカス大学（現在のスークレ）の学生たちが蜂起し、当初は一定の成功を収めた。ラパスではペドロ・ドミンゴ・ムリーリョとフライ・アントニオ・メディナが権力を掌握し、急進的な独立宣言を打ち出したが、副王アバスカルの派遣した軍隊によって逮捕・処刑されてしまった。
1812年憲法に触発された運動では、アングロ兄弟が率いる民衆勢力はほとんど支持を集められなかった。一方、かつてアバスカルの王党派軍に仕えていた先住民指導者マテオ・ガルシア・プマカワが反旗を翻し、上ペルーの複数の都市を攻略したものの、ペズエラ将軍によって処刑された。アングロ兄弟もまた同じ運命をたどり、アバスカルはその他の独立派に対しては恩赦を与えた。
サンタ・クルスの侵攻とオラニェータの台頭
1823年、ラパス出身のメスティーソであるサンタ・クルス将軍が上ペルーに侵攻したが、十分な支援を得られず北方へ撤退した。
絶対主義者のスペイン人アントニオ・ペドロ・デ・オラニェータは、ボリーバルの軍勢に対峙する王党派のバルデスやカンテラックらとともに、上ペルーの指揮権を委ねられた。彼の狙いは絶対君主制の樹立であった。1824年、フェルナンド7世が絶対主義を復活させたことを知ると、オラニェータは上ペルーの立憲主義を破壊し、ラ・セルナ副王に反旗を翻して、自らに都合のよい体制を築き上げた。
タラパヤ条約と王党派の内紛
この動きを鎮圧するために派遣されたバルデス将軍は、タラパヤ条約（1824年3月9日）に調印した。これによりオラニェータはペルー副王への服従と、ボリーバルに対する救援軍の派遣を約束した。しかし彼はまもなく協定を破棄し、自らをリオ・デ・ラ・プラタ諸州の総司令官と宣言した。これにより、ラ・セルナ副王の解放者たちとオラニェータの強硬派との間で内戦が勃発し、最終的に勝利を収めたのはアメリカ大陸の独立派だけであった。オラニェータとの内紛のため、カンテラックはジュンインの戦い（1824年8月6日）でバルデスの援護を失い、王党派は上ペルーから撤退せざるを得なくなり、オラニェータの前に道が開かれた。
独立への決定的な転換
クリオージョ貴族層はスクレとボリーバルに加担し、スペインの大義を見捨てて、政治的・社会経済的な支配と先住民労働力の管理を維持するための新たな道を模索し始めた。
オラニェータは1824年2月11日にチャルカス（スクレ）に入城し、絶対君主制を宣言した。同じ頃、ラ・セルナとカンテラック率いる王党派主力軍は、決定的なアヤクーチョの戦い（1824年12月9日）で壊滅的な敗北を喫した。この戦いの勝者スクレ元帥は上ペルーを解放し、オラニェータとの交渉を進めるとともに、ポトシなど高原地帯に残るスペイン勢力の最後の拠点を掃討していった。クリオージョ貴族層はスクレとボリーバルの側につき、オラニェータを見捨てた。オラニェータはトゥムスラの戦い（1825年4月1日）で致命傷を負い、倒れた。
ボリビア共和国の誕生
1825年2月9日、スクレはラパスにおいて上ペルーの独立を布告した。ボリーバルは当初、ペルーとアルゼンチンの領土的主張を懸念してこの構想に賛同しなかったが、のちに考えを変え、納税資格に基づく制限選挙で選ばれた議会をチャルカスで召集することとした（1825年7月10日）。クリオージョの大地主寡頭勢力は1825年8月6日に独立を批准し、解放者に敬意を表して国名を「ボリーバル」と定めた。この名称はのちに「ボリビア」と改められた。
政権はスクレ元帥の手に委ねられた。ボリーバルは終身大統領制を規定し、社会的特権を廃止し、奴隷を解放する憲法を公布した。しかしながら、クリオージョたちはこうした改革を受け入れようとせず、差別と不平等はほどなくして復活することとなった。